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透皮吸收制剂的发展概况及对我国产业化发展的思考
摘 要：
透皮吸收制剂（TDDS）是药品制剂中的新兴领域 ，也是国际上发展最快的药品制剂创新领域。在日本非甾体类消炎镇痛药市场透皮吸收类药品占比超过65%；近几年来，用于各种癌症镇痛治疗的双氯芬酸透皮吸收贴剂，以及针对精神神经疾病的三款新型透皮吸收制剂陆续获批 。透皮吸收疫苗接种 ，是极具潜力的透皮吸收新技术领域，对于今后传染病防疫具有深远意义 。我国的透皮吸收制剂发展近年来得到广泛关注，研发投入迅速加大，产业化步伐明显加快，透皮吸收药品创新和产业化发展，对于中国意义和价值重大。
关键词 ：透皮吸收制剂 非甾体类 疫苗接种
一 透皮吸收制剂的发展概况
透皮吸收制剂（Transdermal Drug Delivery System, TDDS），是指通过皮肤输送药物用于治疗 。即药物以一定速率通过皮肤，进入人体局部组织或通过毛细血管吸收进入人体血液循环而产生疗效的给药系统 。
透皮吸收制剂是药品制剂中发展仅有不到 50 年的历史，同时也是近年来国际上发展最快和关注度最高的药品研发和药品制造领域，TDDS 市场平均增速明显高于行业平均水平。分为局部作用型透皮吸收制剂和全身作用型透皮吸收制剂。迄今为止 ，国际上已经批准的透皮吸收药物超过 30 种 ，且批准数量有明显增加趋势，适用的治疗领域不断扩大 ，涵盖从骨关节和急慢性软组织疼痛，到呼吸系统的哮喘，精神神经系统疾病如阿尔茨海默病 、重度抑郁症、注意力缺陷多动障碍，预防恶心呕吐，以及精神分裂症和预防心绞痛等。
透皮吸收制剂具有许多优于常规口服制剂和注射剂的优点，例如药物能长时间稳定持续释放，避免口服和注射给药的血药浓度峰谷现象，避免肝脏首过效应，避免胃肠降解的同时避免胃肠道刺激，适用于婴幼儿和老年人以及不能吞咽药物患者等的给药，发现药物不良反应时可随时中断给药。
二 透皮吸收制剂的特点和优势
（一） 主要特点
影响透皮吸收的主要因素：分子量 ：500 dalton 以下；适度的脂溶性 ：1~4 LogP ；熔点低：200℃以下 ；透皮吸收制剂设计还必须平衡下列相关要素：有效性、稳定性、安全性、黏附性、感受性、制造性、成本。
但因透皮吸收制剂的复杂性，美国 FDA 将其归为复杂剂型的药品。针对透皮吸收制剂研发 FDA 已经公布的很多相关指导原则。针对透皮吸收制剂及其仿制药，欧美日均制定了相应的技术指导原则 ，指导制药企业透皮吸收药品研发和申报注册。
（二）镇痛透皮吸收药品及其他
以局部急慢性软组织疼痛、骨关节疼痛的镇痛治疗为例，非甾体类消炎镇痛药的透皮吸收制剂是不可替代的选择，又分为水溶性高分子制剂的巴布剂（凝胶贴膏）和油溶性高分子制剂的贴剂 ，这两种制剂各有优劣 ，巴布剂更适合老年人慢性局部疼痛治疗 ，而贴剂更适合体育运动等造成的急性局部疼痛治疗。目前国内关注度高的是水溶性高分子制剂的局部消炎镇痛药品 。
无论哪种局部镇痛透皮吸收药品（NSAIDs 透皮吸收制剂） ，均具有血浓度低，全身暴露少 ，副作用低的特点。
NSAIDs 透皮吸收制剂作用部位的 T/P 比（局部组织浓度/血浆浓度）远高于其他给药途径的制剂 。同时，皮肤刺激低，适合疼痛局部的反复给药 ，另外，具有良好伸缩性和透气性。
非甾体类消炎镇痛药治疗效果明确在临床治疗上不可或缺，但同时普遍存在肝肾损伤、胃肠道损伤 、神经系统不良反应（头疼 、头晕 、精神障碍等） 。另外，该类治疗药大多数用于局部急慢性软组织疼痛、骨关节疼痛的局部治疗 ，透皮吸收非甾体消炎镇痛药在保证局部组织的药物治疗浓度的同时 ，与口服制剂相比减少了 90%的血药浓度，也就从根本上解决了药物安全性问题，减轻了医生的医疗风险和患者的身体负担，也减少了国家医疗保障支出。因此 ，日本已经将几乎所有常用非甾体类消炎镇痛药开发了透皮吸收制剂 ，日本非甾体类消炎镇痛药市场的约 65%为透皮吸收制剂，口服和注射制剂的合计市场份额不超过 35% 。每年日本市场销售数十亿贴的此类透皮吸收贴剂。
今年 2021 年 1 月 ，用于各种癌症镇痛治疗的双氯芬酸透皮吸收贴剂获批，3标志着非甾体类药物的透皮吸收制剂进入新的发展阶段。
去年 2020 年 7 月，美国 Averitas Pharma 的 QUTENZA（辣椒素）8%透皮贴剂获美国食品药品监督管理局（FDA）批准扩大适用范围 ，用于治疗成人足部糖尿病周围神经病变（DPN）相关的神经疼痛 。QUTENZA 是非全身 、非阿片类疼痛治疗药物 ，是第一种也是唯一将辣椒素直接透皮递送的治疗药物；将极大造福数百万计患者 。这一制剂的获批 ，是一座里程碑，对中国具有极大借鉴作用 ，因为我国此类成分的医疗实际应用范围广，患者接受度高 ，且历史悠久。
在沉寂数年后 ，近两年透皮吸收制剂再次迎来爆发期 。2019 年获批的三款新型透皮吸收制剂适应症都是针对精神神经疾病的，即治疗精神分裂症的布南色林透皮吸收贴剂，治疗帕金森病的盐酸罗匹尼罗透皮吸收贴剂，以及治疗精神分裂症的阿塞纳平透皮吸收贴剂。在该治疗领域新药研发停滞不前的背景下，新制剂技术或许提供了新的机会。
（三）透皮吸收疫苗接种
透皮吸收疫苗接种 ，是极具潜力的透皮吸收新技术领域，对于今后传染病防疫发展与变革具有深远意义。特别是随着新冠肺炎的全球大流行，国家公众卫生安全面临巨大挑战，进一步提升了研发透皮吸收疫苗的迫切性。英国威尔士斯旺西大学（Swansea University）的研发人员正在加紧开发************款用于新型冠状病毒（COVID-19）的疫苗的智能贴片。此类疫苗的研发 ，将彻底改变疫苗接种的传统 ，实现患者自身接种，并监测身体对疫苗的反应。未来必将扩大应用范围，用于其他各类传染病的防疫。
（四）微针
微针（Microneedle)，也是近年来快速发展进步的一个与透皮吸收密切相关的新领域 ，微针既有透皮吸收制剂性质，同时又具备注射剂特征。目前微针的种类有以下数种：
1．注入型微针
药物成分事先放入微针内，刺破表皮后，如同注射剂 ，以一定速率注入体内。
2．溶解型微针
在制剂过程中 ，将药物成分与辅料成分融为一体制作成可溶解微针，当刺入皮肤后在体内溶解成分吸收进入人体。
3．包裹型微针
在制剂过程中 ，将药物成分涂布于微针表面，当刺入皮肤后在微针表面的有效成分即溶解吸收进入人体。
4．微针具备如下优势
（1）透皮机制明确。
（2）不依赖药物理化性质 。
（3）根据药物种类释放速度可控。
（4）患者可实现自我治疗 。
（5）低刺激 ，无痛 。
（6）稳定性良好。
（7） 携带方便。
5. 微针也有其缺点
（1）给药量限制在数 mg 范围内。
（2）较透皮吸收制剂使用方法某种程度复杂化。
微针刺入皮肤传递药物实际图片如图 4 所示。
国际上已经开发成功的微针产品例：
三 对我国发展透皮吸收制剂的思考和建议
透过皮肤进行药物治疗，具有悠久历史。在中国，更是具有千年历史，为广大医务人员和患者所认知和接受，就透皮吸收用药治疗而言，我国可谓是世界上历史最悠久 ，使用经验最丰富，接受度最高 ，发展潜力******的国家 。
我国的透皮吸收产业化发展刚刚起步 ，近一两年来开始进入快车道。我国虽起步较晚 ，但近年来得到广泛关注，并且研发投入迅速加大，产业化步伐明显加大。国家药监局药审中心于 2020 年 12 月发布了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》 ，于 2021 年 3 月发布了《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》 ，标志着我国透皮吸收制剂研究规范化管理进入了新阶段 ，6必将进一步提升透皮吸收药品产业化发展的质量与速度。2018 年国家统计局公布了《战略性新兴产业分类（2018）》 ，在生物医学工程产业领域，透皮和粘膜给药制剂新剂型工艺技术基础研究被列入重点产品和服务 。
相比欧美日市场，中国透皮吸收药品市场尽管尚不成熟 ，但是未来增长潜力巨大。
我国幅员辽阔 、人口众多，又面临迅速的老龄化社会压力，透皮吸收药品创新和产业化发展，对于中国意义和价值重大 。
第一，药品研发创新，不仅限于新成分 ，对于现有疗效显著但具有一定局限性的药品给药途径变更等改良其实具有更大创新价值，投入产出比和提升医疗资源效率，具有非常大的优势 。以上述非甾体类透皮吸收制剂为例，药品安全性得以改进，提升了药物使用效率 ，提高了药物普及性 ，完全符合药品的研发创新。通过日本外用药协会和日本骨科医师会联合调查，超过 99%的骨科医生认为非甾体透皮吸收制剂是临床上不能缺少的治疗用药。
第二，利用透皮给药技术进行生物大分子的透皮递送治疗正日益受到青睐，越来越多的企业已在致力于针对透皮吸收制剂突破分子量的限制进行研究 。研究人员正在通过各种技术及材料组合 ，开发包括大分子在内的药物的透皮吸收制剂技术（见图 6），在不久的将来必将取得突破性进展，从而彻底改变以口服为主的给药方式。如何让大分子透过皮肤给药，正在成为世界范围内药物创新研发的一个方向。TDDS 透皮给药系统可以有效避免生物大分子药物在胃肠失活，很好地解决生物利用度低问题 同时兼具良好的病人顺应性等优点 。免疫疫苗和用于癌症治疗等的生物大分子药物，随着透皮吸收制剂技术的创新发展 ，将发挥出巨大潜力。
中国社会正快速进入老龄化社会，人随着年龄的增加病痛也会增加，每天服用多种药物的老人不在少数，将部分药物转为透皮给药 ，特别是可标记用药时间的透皮吸收药品 ，会增加老龄人口的用药安全性和顺应性，同时减少药物相互作用的风险 。
第三，随着 IT 科技的进步，电脑 、手机带来的社会变迁，包括职业疲惫等问题正在困扰着包括年轻人在内的各行各业的人们。同时，人类也更加关心提高生命和生活质量（QOL）。安全方便的自我治疗药品 ，日益成为人们的关注焦点。透皮吸收药品，正式适合安全方便实现自我治疗的药品 ，具有极大消费需求，透皮吸收医药新市场正在快速发展和形成。
第四 ，当下美国、日本、欧洲都在试图通过包括透皮吸收给药等给药方式的变革来提高药物安全性及有效性。随着我国经济和社会发展，国家也愈加重视用药安全问题。制度法规的制定是对安全用药的重要保障，而包括透皮吸收药品在内的制剂技术突破则是提升安全用药的关键所在。
同时，也应该看到我国发展透皮吸收制剂的制约因素 。透皮吸收制剂工艺复杂，同一技术线很难实现多种产品的研发或生产 。透皮吸收制剂需要较长时间的技术积累，专注透皮吸收药品的公司基本都有多个技术平台。另外 ，透皮吸收药品产业化发展还受到专有设备制造、原辅包材料等制约。同时，建议尽快公布我国透皮吸收制剂的技术指导原则 ，对于相应药品标准、规格、技术要求进行明确规范，必将有力地促进我国透皮吸收药品研发 ，也有利于透皮吸收药品的监管，更好地满足临床用药治疗和安全用药需求。
